Er wirkte bisher vor allem in B-Movies und TV-Produktionen mit. Seine bekanntesten Filme sind die Literaturverfilmung Aus der Mitte entspringt ein Fluss von Robert Redford und die Filmkomödie Kopf über Wasser. Von 2003 bis 2007 war er in der Rolle des Keith Scott in der Fernsehserie One Tree Hill zu sehen.

Craig Sheffer ist auch als Regisseur tätig und inszenierte bisher zwei Filme: Prodigal Son 2004 und American Crude im Jahr 2007. Außerdem besitzt er eine Produktionsfirma namens Desert Winds Films, die u.a. den Sciencefiction-Action-Film Demolition Man mit Sylvester Stallone produzierte .